Esclerose lateral amiotrófica (ELA)

Estas informações foram escritas por profissionais da Associação Brasileira de Esclerose Lateral Amiotrófica (ABrELA) com a intenção de chamar a atenção para a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), doença considerada rara, mas que tem permitido maior entendimento das doenças degenerativas do sistema nervoso.

Temos vivenciado, nesses anos, modificações profundas no atendimento e tratamento para aquele que tem ELA.

Reconhecemos que a ELA não afeta somente a pessoa com a doença. Ela causa um impacto profundo na família e, especialmente, naquela pessoa mais próxima do paciente que freqüentemente torna-se o seu cuidador.

Temos aprendido que aquele que desenvolve ELA não deve caminhar só.

As informações contidas neste site, adquiridas ao longo destes anos após a fundação da ABrELA, especialmente com as experiências vividas pelos pacientes com ELA e de seus cuidadores, têm o objetivo de permitir o reconhecimento mais precoce da doença e as suas formas terapêuticas.

Revisão editorial fornecida por:
Abrahão Augusto J. Quadros, Ft
Acary Souza Bulle Oliveira, MD
Helga Cristina Almeida Silva, MD
Marco Antônio Chieia, MD
Roberto Dias Batista Pereira, Ft
Élica Fernandes, A.S.

Uma breve história da esclerose lateral amiotrófica

Sir Charles Bell, um famoso anatomista e cirurgião britânico, relacionou as raízes nervosas com movimento. Em 1830, ele descreveu uma mulher, de meia-idade, com paralisia progressiva dos membros e da língua, com sensibilidade normal. Ao estudo anatomopatológico verificou-se que a porção anterior da medula encontrava-se amolecida, com preservação da porção posterior.

Em 1848, François Aran, um famoso clínico e escritor médico francês, descreveu uma nova síndrome, denominada de Atrofi a Muscular Progressiva (AMP), caracterizada por fraqueza muscular progressiva de natureza neurogênica.

Em 1869, Jean Martin Charcot, o primeiro professor de neurologia na Salpêtrière, e Joffroy descreveram dois pacientes com AMP com lesões associadas na porção póstero-lateral da medula nervosa. Eles não deram o nome de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) para esta entidade, mas determinaram as características essenciais para o seu reconhecimento, desde então pouco modificadas. As descrições subseqüentes basearam-se em estudos em pacientes do sexo feminino, em sua maioria, uma vez que o Hospital Salpêtrière era um hospital de mulheres.

Também coube a Charcot a descrição de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e de Esclerose Lateral Primária (ELP), mas ele considerava estas duas entidades separadas da Esclerose Lateral Amiotrófica. Entretanto, outros médicos, também famosos, como Leyden e Gowers, insistiam que estas afecções não eram distintas umas das outras. Em 1933, Brain introduziu o termo Doença do Neurônio Motor (DNM) para todas estas, aparentemente, diferentes doenças. Em 1969, Brain e Walton consideraram DNM e ELA como sinônimos, embora o termo ELA seja o mais freqüentemente utilizado.

Uma série subseqüente de estudos suportou a opinião que AMP, PBP e ELP eram subtipos de ELA. O grupo, como um todo, estaria relacionado a um processo degenerativo do Sistema Nervoso Central, com espectro clínico variado, com processo atrófico em um extremo, espástico em outro, e ambos no centro. Com o tempo, casos com característica clínica de um extremo poderiam apresentar características associadas de outro extremo.

Nos Estados Unidos da América esta entidade é conhecida como Doença de Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol das décadas de 1920 e 1930, que veio a falecer com ELA, em 1941, cerca de três anos após a instalação dos primeiros sintomas da doença.

Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol

No Brasil

No Brasil, a primeira descrição de ELA coube ao Dr. Cypriano de Freitas, publicada em 1909 no Brazil Médico e em 1910 nos Archivos Brasileiros de Psychiatria, Neurologia e Medicina Legal, pág. 71.

Em 1916, o Dr. Gonçalves Viana, professor catedrático de Anatomia e Fisiologia Patológicas de Medicina de Porto Alegre, descreve dois pacientes com ELA.

Um dos pacientes, com apresentação inicial bulbar, foi motivo de estudo e de defesa de tese pelo Dr. Raul Moreira da Silva, em 1916. Dentre as principais conclusões destacaram-se:

1. Pode-se, de maneira segura, afirmar que a etiologia da ELA é, ainda hoje, um enigma indecifrável.

2. Sem ser de modo preciso e comprovativo, tem-se atribuído o desenvolvimento da moléstia a uma herança nervosa, de fundo indireto.

3. Assim sendo, somos levados a pensar que o sistema nervoso motor, enfraquecido e predisposto por herança viciosa, resiste muito menos e sofre de modo mais intenso à ação vulnerante das intoxicações e das infecções mais variadas.

4. É sempre progressiva a marcha da afecção, seja qual for o modo de começo.

5. A duração da moléstia varia com a forma clínica com que ela se reveste.

6. Os pacientes, geralmente têm uma expectativa de vida de 3 ou 4 anos. Se a moléstia começa pelo bulbo, a duração é mais curta.

7. Por acúmulo de dificuldades e obscuridade em que jazem ainda as noções etiológicas da ELA, praticamente impossibilita uma verdadeira terapêutica específica.

8. O tratamento é sintomático.

9. Na falta de tratamento específico, segundo o Prof. Antônio Austregesilo, no livro A Terapêutica dos Incuráveis, 1910, o médico nunca pode deixar de confortar o espírito do paciente: “Dae-lhe um pouco de esperança sem mentir, uma vaga esperança que lhe bafeje a alma como um terral perfumoso. Tonificae sempre o caracter do enfermo, para que ele compreenda que as moléstias não foram feitas para as árvores ou para as pedras senão para o próprio homem”.
Embora já sejam passados praticamente 90 anos, quase um século, as conclusões continuam verdadeiras e isto só faz aumentar a nossa responsabilidade. Devemos melhor entender esta moléstia, para melhor tratarmos.

Questão de terminologia

Esclerose é um termo genérico que significa endurecimento e cicatrização. Esclerose lateral refere-se ao endurecimento da porção lateral da medula espinhal decorrente da morte dos neurônios motores superiores (neurônios da região cortical, mais precisamente no giro pré-central – área motora).

A significação. Mio refere-se a músculo. Atrofia é um termo médico usado quando alguma coisa torna-se menor ou se enfraquece.

Amiotrófica refere-se à fraqueza dos músculos que se tornam atróficos devido à morte dos neurônios motores inferiores (originados da porção anterior ou ventral da medula espinhal).
Esclerose Lateral Amiotrófica significa fraqueza muscular secundária a comprometimento dos neurônios motores.

Classificação e quadro clínico

Dois tipos de neurônios motores são afetados na ELA: neurônios motores superiores (NMS) ou primeiro neurônio (células de Betz), os quais estão localizados na área motora no cérebro, e neurônios motores inferiores (NMI), ou segundo neurônio, que estão localizados no tronco cerebral e na porção anterior da medula espinhal.

Os NMS regulam a atividade dos NMI, através do envio de mensagens químicas (neurotransmissores). A ativação dos NMI permite a contração dos músculos voluntários do corpo. Os NMI no tronco cerebral ativam músculos da face, boca, garganta e língua. Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros músculos voluntários do corpo, tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores), tronco, pescoço, bem como do diafragma.

O diagnóstico clínico é baseado nos sítios topográficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurônios motores superiores, neurônios motores no tronco cerebral e neurônios motores espinhais). O comprometimento de cada um dos sítios topográficos é caracterizado pela presença de sinais e sintomas característicos:

Disfunção do neurônio motor superior

• Fraqueza
• Reflexos tendíneos vivos
• Presença de reflexos anormais

Disfunção do neurônio motor inferior

• Fraqueza
• Fasciculações
• Atrofi a
• Atonia
• Arreflexia

Disfunção dos neurônios motores do tronco cerebral

• Disfagia
• Disartria

A classificação das DNM depende de vários critérios, incluindo síndrome clínica, com predominância de envolvimento dos tipos de neurônios motores, alterações morfológicas, padrão de herança, achados eletrofisiológicos e anormalidades bioquímicas e imunológicas.

A AMP, doença pura do NMI de causa ainda não identificada, é incomum, representando cerca de 5% a 20% dos casos de DNM.

Manifesta-se clinicamente com fraqueza, atrofia e fasciculações, geralmente de início nos membros superiores, envolvendo, progressivamente, membros inferiores e região bulbar. Não há indícios de liberação piramidal. Os reflexos profundos são abolidos. O principal diagnóstico diferencial deve ser feito com neuropatia motora pura.

Os 2 grupos de doenças são difíceis de distinguir sob critérios puramente clínicos ou até de eletroneuromiografia (ENMG). A única forma de distinção é no pós-mortem através da demonstração da perda de células do corno anterior da medula.

Esclerose Lateral Primária (ELP)

A ELP, doença pura do NMS, se caracteriza por surto insidioso, de evolução lenta, sem história ou evidência de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos córtico-bulbar e córtico-espinhal. Não há evidência, pelo menos nas etapas iniciais da doença, de comprometimento, tanto clínico quanto eletroneuromiográfico, do NMI. Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espástica, reflexos tendíneos profundos exaltados, sinal de Babinski bilateral, disartria espástica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar).

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP, relacionada ao comprometimento dos neurônios do tronco cerebral, caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervação bulbar, com ou sem lesão do NMS. Disartria e disfagia são os sintomas predominantes, acompanhados de fraqueza, atrofia e fasciculações de língua. Envolvimento moderado
da musculatura do pescoço pode ser encontrado. Associadamente, sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional não são infreqüentes.

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clônus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculações). É a forma mais comum das doenças do neurônio motor e, por isso, freqüentemente, o termo ELA é utilizado indistintamente para as outras formas de DNM. O envolvimento predominante é o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores), seguindo-se comprometimento bulbar, geralmente de caráter assimétrico. Muitas vezes, precedendo ou seguindo-se a instalação dos sintomas os pacientes queixam-se de cãibras.
Fraqueza, atrofia e fasciculações nos membros são os sinais clínicos mais proeminentes. Mais tarde, são afetadas as funções vocais e respiratórias. Os nervos cranianos, que controlam a visão e os movimentos oculares, e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal, que controlam os esfíncteres, não são usualmente afetados.

Funções não comprometidas

As capacidades mentais e psíquicas permanecem, freqüentemente, inalteradas. A ELA não afeta as funções corticais superiores como a inteligência, juízo, memória e os órgãos dos sentidos.
Em geral, as funções autonômicas permanecem intactas. Estas incluem: função cardíaca, digestão, micção, defecação, manutenção de pressão sanguínea e temperatura.
Os sentidos, incluindo-se tato, audição, visão e olfato, permanecem intactos. Percepção à dor permanece normal.
Função sexual geralmente permanece normal. Controle fecal e urinário freqüentemente permanece intacto, mesmo em estados avançados da doença, embora constipação possa ocorrer devido à fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos estágios mais tardios da doença.
Os músculos que movem os olhos, freqüentemente, permanecem não afetados.

Diagnóstico

Os critérios diagnósticos para a DNM/ELA são aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology. Eles são basicamente apoiados nas seguintes premissas:

Presença de:

• Envolvimento clínico, eletroneuromiográfico ou anatomopatológico do neurônio motor inferior.
• Alterações do tipo neurogênicas na ENMG, em músculos clinicamente normais; sinais de envolvimento do neurônio motor superior.
• Progressão da doença.

Ausência de:

• Comprometimento sensitivo.
• Comprometimento autonômico.
• Comprometimento visual.
• Síndrome de Parkinson.
• Alterações em exames de neuroimagem, de outras doenças, que poderiam explicar os achados neurogênicos na ENMG.

Apoiado por:

• Fasciculação em uma ou mais regiões.
• ENMG – alterações neurogênicas; velocidade de condução normal; sem bloqueio de condução.

Subclassificação do critério diagnóstico:

ELA definida (típica)

• NMI + NMS em 3 ou mais regiões (tronco cerebral, membros superiores, tórax, membros inferiores)

ELA provável

• NMI + NMS em duas regiões

ELA possível

• NMI + NMS em uma região ou

• NMS em 2 ou 3 regiões

ELA suspeita

• NMI em 2 ou 3 regiões

Passos essenciais para a realização do diagnóstico

1.         História e exame físico: certificar-se de que os achados clínicos são indicativos do diagnóstico de DNM/ELA.

2.         Exame eletroneuromiográfico: confirmar a presença de comprometimento do neurônio motor inferior em regiões clinicamente comprometidas. Identificar envolvimento de neurônio motor inferior em regiões clinicamente não comprometidas, aparentemente.

3.         Neuroimagem: excluir outras doenças que poderiam mimetizar DNM/ELA.

4.         Exames laboratoriais clínicos: excluir outras doenças ELA-like.

Critérios modificados para ELA (WFN El Escorial, 1998)

SUSPEITO	POSSÍVEL	PROVÁVEL (Auxílio Laboratorial)	PROVÁVEL	DEFINIDO
Sinais de comprometimento NMI > 2 regiões	NMS + NMI 1 região	NMS + NMI 1 região	NMS + NMI 2 regiões	NMS + NMI 3 regiões
ou	NMS / NMI 2 regiões	Pré-Clínico: NMI somente	NMS / NMI > 2 regiões	NMS / NMI > 3 regiões
Sinais de comprometimento NMS em > 1 região		EMG: desnervação aguda em pelo menos 2 membros
Legenda: Regiões – bulbar, cervical, torácica, lombar EMG – eletromiografia NMS – neurônio motor superior NMI – neurônio motor inferior

O diagnóstico de ELA requer a demonstração da presença de sinais de envolvimento do neurônio motor superior (fraqueza e sinais de liberação piramidal), ao lado de sinais de comprometimento do neurônio motor inferior (atrofia, fasciculações). O diagnóstico é baseado em aspectos clínicos, tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterização do diagnóstico. Outros exames subsidiários são realizados com intuito de afastar outros diagnósticos clínicos que podem mimetizar ELA.
Até o presente, não há nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA. Vários exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnóstico ou de acompanhamento da doença, permitindo-se, ainda, distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI:

Ressonância magnética com técnica MTC/ST1: é útil para a demonstração de envolvimento do trato córtico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS.

Ressonância magnética com espectroscopia: a diminuição da relação NAA/Cr é indicativa de comprometimento do NMS.

Imagem por tensão de difusão (DTI – diffusion tensor imaging): que analisa a presença de anisotropia de difusão, resultante da preferência das moléculas da água de difundirem-se ao longo dos axônios em vez de cruzá-los, permite diagnosticar, precocemente, comprometimento do axônio no Sistema Nervoso Central. Esta técnica permite, ainda, a realização do estudo de todo o trato córtico-espinhal (tractografia), associando-se análise volumétrica deste trato, permitindo-se não só diagnóstico topográfico, mas também estudo longitudinalmente em ensaios (“trials”) clínicos.

Estimulação magnética transcutânea: permite a exploração da função inibitória cortical, útil para o diagnóstico de envolvimento do trato córtico-espinhal (NMS), mesmo na ausência clínica de sinais de comprometimento desta via.

Teste eletrofisiológico com contagem de unidades motoras (MUNE – motor unit number estimation): é útil para acompanhamento de pacientes com ELA, com envolvimento do NMI. Este teste tem sido recomendado para a realização dos “trials” medicamentosos.

Mesmo com o potencial destes exames, há um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico de ELA.

Muitos pacientes só são diagnosticados em estágios avançados da doença. Em muitos casos, os médicos mantêm-se relutantes em confirmar o diagnóstico de ELA devido à limitação terapêutica.

A média entre os primeiros sintomas e o diagnóstico persiste ao redor de 12 meses.

Os critérios diagnósticos desenvolvidos com base no El Escorial/Airlie House, considerando-se ELA possível, provável ou definitiva são importantes para a realização de “trials” clínicos. Mesmo com estes critérios, o diagnóstico errôneo não é infreqüente, sendo que cerca de 10% dos pacientes recebem diagnósticos não apropriados.

Como não existe um teste diagnóstico específico, às vezes, é muito difícil distinguir ELA de outras situações clínicas.

Apesar do grande esforço da comunidade médica para categorizar e definir melhor esta moléstia, a ELA afeta cada indivíduo de forma diferente. A doença progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros; alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado, enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado, vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doença.

Diagnóstico diferencial
Há um número de condições neurológicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentação clínica da ELA e que necessitam ser reconhecidas através de exame e investigação clínica apropriada. Dependendo da forma clínica de apresentação, os principais diagnósticos diferenciais a ser considerados, com os respectivos procedimentos diagnósticos são:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL	EXAMES
Atrofia Muscular Progressiva
Miopatia inflamatória	CK
Miopatia distal	CK, biópsia
Distrofia miotônica	Expansão CGC
Doença de Charcot Marie Tooth tipo 2	Genética
Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica	LCR, ENMG
Mononeurite múltipla	Glic, VHS, FAN
Polirradiculopatia infecciosa	Lyme, HIV
Neuropatia motora tóxica	Metal pesado
Deficiência de hexosaminidase	Hexosaminidase
Neuropatia motora multifocal	Anti-GM1, ENMG
Neuropatia motora paraproteinêmica	Imunoeletroforese
Neoplasia (linfoma)	Mielograma
Síndrome pós-poliomielite
Siringomielia	RM de coluna
Neurofibromatose central	RM crânio
Esclerose Lateral Primária
Esclerose múltipla	RM crânio
Paraparesia espástica familiar
Mielopatia espondilótica	RM coluna
Paraparesia espástica pelo HTLV-1	HTLV-1
Deficiência de vitamina B12	[B12]
Mielopatia hipertiróide	TSH
Mielopatia hiperparatiróide	Ca, P, PTH
Encefalomielopatia paraneoplásica	Anti-Hu
Paralisia Bulbar Progressiva
Miopatia inflamatória	CK, biópsia
Miastenia grave	[anti-RAch]
Síndrome de Lambert-Eaton	ENMG
Siringobulbia	RM crânio
Tumor de forâmen magno	RM crânio
Esclerose múltipla	RM crânio
Neuronopatia bulboespinhal	Expansão CAG
ELA
Mielopatia espondilótica	RM coluna
Desordens vasculares	RM cerebral

Dentre os principais diagnósticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosídeos), que assume uma grande importância, pois, potencialmente, pode apresentar uma resposta clínica favorável após a administração de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa.

Epidemiologia

Embora, ELA/DNM seja considerada uma doença de incidência rara, cerca de 1 caso para 100.000 pessoas/ano, ela representa um grande impacto pessoal e socioeconômico para o indivíduo e para a sociedade. Assumindo-se que uma família completa constitui-se de 3 gerações, e que cada indivíduo tem 2 filhos, e que o período de cada geração é de 20 anos, calcula-se que 1 em cada 200 indivíduos tenha um membro familiar afetado pela ELA. Exceto em um pequeno foco no Pacífico Ocidental, onde a ELA assumiu uma forma epidêmica, a freqüência é similar em todo o mundo. Aparentemente, a freqüência tem aumentado uniformemente e não parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos médicos em reconhecer a doença.

Sob uma forma mais geral, no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino é mais comprometido que o feminino em uma proporção de 2:1 e os brancos são mais afetados que os negros, com idade média de início aos 57 anos, um pouco mais precoce nos homens. Cerca de 4 a 6% dos casos afetados são pessoas com menos de 40 anos. A forma esporádica é a forma mais comum desta doença, contabilizando cerca de 90% dos casos totais no mundo todo.

Deve-se considerar para efeito de estudos epidemiológicos as 3 formas de apresentação da doença: ELA esporádica (forma clássica); ELA familiar; ELA do Pacífico Oeste. A ELA familiar tem uma forma de herança autossômica dominante e o quadro clínico é indistinguível da forma esporádica. A ELA do Pacífico Oeste, mais precisamente na Ilha de Guam, 2.400 km ao sul do Japão e 2.000 km a leste das Filipinas, a maior das Ilhas Marianas, a população dos Chamorros apresenta uma prevalência 50 a 100 vezes maior.

O quadro clínico é indistinguível daquele encontrado em outros países, mas freqüentemente encontra-se associado com algumas características clínicas e anatomopatológicas de parkinsonismo e demência tipo Alzheimer. A ausência de um padrão hereditário definido, e a maior presença em certos núcleos familiares, proporcionou uma especulação causal de presença de determinados aspectos genéticos que favoreceriam a instalação da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a determinados fatores tóxicos.
À descoberta da íntima relação entre processo de morte do neurônio e ação do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotóxico. Por muitos anos, imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo clínico.

Cycad, proveniente de uma palmeira regional, é rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA), um potente aminoácido excitotóxico. BMAA lesiona córtex motor de cérebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas. Entretanto, o costume de lavar a farinha em água, processo que remove BMAA, não permitia relacionar com precisão as tortilhas com o comprometimento neurológico dos Chamorros.

Durante o XV Simpósio de Esclerose Lateral Amiotrófica/Doença do Neurônio Motor que ocorreu na cidade da Filadélfia, Pensilvânia, Estados Unidos da América, de 2 a 4 de dezembro de 2004, o Dr. P.A. Cox, do Instituto de Ethnobotany, Kauai, Havaí, apresentou uma elegante e nova explicação para este interessante aspecto clínico. Considerando-se que a doença tinha um forte impacto regional, possivelmente relacionada com aspecto nutricional, estudou-se o hábito alimentar nesta região. Um outro único hábito alimentar particular deste povo era a ingesta de “flying-fox”, uma espécie de morcego com aspecto facial de raposa.
A análise de BMAA neste morcego demonstrou a presença muito elevada de BMAA. Este aminoácido excitatório cruza a barreira hematoencefálica e também mostrou-se aumentado no cérebro de seis pacientes com o complexo ELA/Parkinson/Demência. A origem do BMAA encontra-se nas cianobactérias que vivem em simbiose com os frutos de plantas, que por sua vez são fonte nutricional para os flying-fox.

Demonstra-se, assim, uma associação entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA é uma característica dominante.

Etiologia

A causa para a Esclerose Lateral Amiotrófica não é totalmente esclarecida. Os trabalhos epidemiológicos e sobretudo os experimentos com modelos animais têm permitido concluir que a doença relaciona-se com a presença de algum fator genético e a sua expressão clínica estaria relacionada com a exposição deste indivíduo, marcado geneticamente, a algum fator, ou fatores, que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneração do motoneurônio.

Dentre os gatilhos destacam-se: processo inflamatório; exposição a agentes tóxicos (endógenos – do próprio indivíduo; ou exógenos – produtos do meio ambiente, por exemplo, exposição ao BMAA); atividade física.

ELA – Esporádica

São desconhecidas as causas para a ELA. Conclusivamente, nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado à ELA. Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doença, a proporção de casos que poderiam ser atribuídos para qualquer um destes fatores é muito pequena.

Há indícios de que, na verdade, não seja uma doença e sim uma síndrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC), levando a uma idêntica ou quase idêntica via final patogênica comum, onde uma lesão inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentáveis, capazes de levar à morte seletiva de populações neuronais susceptíveis. A disseminação e amplificação da lesão inicial ocorrem quando a morte de um motoneurônio libera grandes quantidades de óxido nítrico, radicais livres, glutamato, cálcio e metais livres, lesivos para as células vizinhas.

A seletividade da lesão, exclusiva do neurônio motor na ELA/DNM, é explicada pelas características singulares dessa célula, tais como o grande tamanho do pericário, a riqueza em dendritos e axônios, a grande extensão dos axônios, a importância do citoesqueleto, a presença de receptores que permitem a entrada seletiva de cálcio, a presença de receptores para andrógenos, a expressão intracelular de colina acetil-transferase, a baixa concentração de proteínas tamponadoras de cálcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronal.

A lesão inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda é motivo de controvérsia, podendo estar localizada no motoneurônio, nas células astrocísticas, nos interneurônios e mesmo nos neurônios motores corticais. Saber em qual célula inicia-se o processo é importante para entender o processo fundamental e suas implicações terapêuticas. Geralmente, acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI, pela sua perda predominante e pela presença de inclusões ubiquitinadas. Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS. Um único NMS inerva vários NMI, justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI. Quando há comprometimento bulbar, este é freqüentemente associado com envolvimento abdominal e torácico, além de maior comprometimento tenar do que hipotenar.

ELA – familiar

Ao redor de 5% a 10% de todos os casos de ELA pertencem a este tipo. Apesar de assemelhar-se a ELA esporádica, esta forma tem uma causa genética. A média de idade do início é de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporádica e, ainda, pode ter um início juvenil ou adulto jovem.

Aproximadamente cerca de 10% dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutação no gene da enzima do cobre/zinco superóxido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21. Normalmente, a SOD realiza a dismutação do radical livre íon superóxido (O2) em água oxigenada (H2O2) e oxigênio molecular (O2). Acredita-se que a diminuição da atividade da SOD leva ao acúmulo do íon superóxido, que se liga então ao óxido nítrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOO–) e hidroxila (OH–). O acúmulo de radicais livres é altamente lesivo para a célula, pois provoca peroxidação das membranas e modificação de proteínas, culminando com a morte do motoneurônio. Já foram catalogadas mais de 90 mutações na SOD1, praticamente todas herdadas sob uma forma de herança autossômica dominante. A substituição de valina por alanina na posição 4 (A4V) é a forma mais comum de mutação SOD1.

Outras mutações têm sido descritas em outros genes: 9q34; 9q21-22; 2q33; 15q15-22.

Teorias atualmente em estudo

Genética: além da mutação do gene SOD1, há estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA, como, por exemplo, o gene da Apoliproteína E (ApoE).

Excitotoxicidade: anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoácidos excitatórios, com presença tanto de fatores citotóxicos endógenos quanto exógenos.
A glicínia, um conhecido agente excitatório, presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral, poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiões à neurotoxicidade. Ela tem o poder de regular a transmissão de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato), que tem uma ação excitatória, através da atuação no sítio da stricnina insensível no receptor.

O glutamato é um aminoácido simples e age como o principal neurotransmissor excitatório no Sistema Nervoso Central. Ele desempenha um papel importante na transmissão rápida (resposta rápida ao estímulo) para a cognição, memória, movimento e sensação. O glutamato é mais comumente encontrado no cérebro. A sua função excitatória, quando em excesso, causa despolarização da célula nervosa e ativação de enzimas digestivas, com subseqüente edema da célula e, no final, morte desta. O excesso de glutamato leva também à ativação de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogênese (MAPKS – Mitogen Activated Protein Kinase), que provocam a fosforilação dos neurofilamentos do motoneurônio. Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e, assim, eles ficam acumulados no motoneurônio e contribuem para a sua degeneração.

A excitotoxicidade é considerada um importante mecanismo na causa da ELA, hipotetizando-se um defeito ou na recaptação do glutamato pela célula da glia ou pelo aumento da liberação dos terminais nervosos. Sob tais condições, a transmissão excitatória aumentada teria uma relação importante nos neurônios pré-sinápticos, levando a um comprometimento irreversível.

Fatores tróficos: fatores neurotróficos, conhecidos como neurotrofinas, têm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivência dos neurônios. A finalidade dos ensaios clínicos é de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivência dos neurônios motores.
NGF (fator de crescimento nervoso), o mais conhecido dos fatores neurotróficos, é uma molécula protéica específica que é sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurônios simpáticos e sensitivos. Liberado pelo órgão-alvo, NGF é assimilado dentro de neurônios específicos por receptores próprios e é transportado retrogradamente no axônio para exercer seus efeitos fisiológicos e bioquímicos específicos ao nível do núcleo.

A família das neurotrofinas também inclui o fator neurotróficociliar (CNTF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e NT-4/5, e que têm uma distribuição em várias regiões cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular. Entre outros fatores neurotróficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF), o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endotélio vascular. Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que também restaurem as funções neuronais, in vivo e in vitro, contra as diversas lesões químicas ou mecânicas.

A deficiência de fatores tróficos transportados por fluxo axoplasmático anterógrado ou retrógrado teria uma implicação direta como causa de ELA.

Ainda, defeitos no transporte axonal, função neuronal essencial, poderiam causar alterações na densidade de elementos do citoesqueleto axonal, tais como neurofilamento (NF). Acúmulo de NF causa inchaço axonal e depleção de NF leva a atrofia axonal. Inchaço axonal proximal que contém NF é uma característica da ELA.

Biologia celular: vulnerabilidade dos neurônios motores, tentando-se entender como e por que as células são destruídas.

A identificação recente de uma mutação do gene receptor androgênico em Doença de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12), uma rara forma de degeneração progressiva do NMI, também associada com sinais clínicos de insensibilidade androgênica, aumenta a possibilidade de a função androgênica ser comprometida em outras doenças do NMI, incluindo ELA. A mutação da Doença de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repetição polimórfica da seqüência CAG (Citosina, Adenina, Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgênico (Xq) codificando para um trato poliglutamínico. Entretanto, na ELA nenhuma diferença tem sido detectada na seqüência CAG.

Receptores androgênicos têm sido demonstrados em neurônios motores espinhais e de nervos cranianos. Sugere-se que a ELA pode ser uma doença na qual os receptores androgênicos nos neurônios motores são perdidos ou não funcionantes. Suspeita-se que seja pela freqüência maior em homens, a idade de aparecimento clínico e o não comprometimento dos neurônios dos nervos cranianos III, IV e VI que, coincidentemente, não têm receptores androgênicos.

Stress oxidativo: há indícios de que o motoneurônio apresenta uma diminuição de capacidade de defesa contra o stress oxidativo. Neurônios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de cálcio através dos canais de cálcio. É possível que o influxo de cálcio induzido pela ativação de receptor não NMDA poderia aumentar com a idade, um fator que pode aumentar a lesão gradual de neurônios vulneráveis.

Há sugestões de uma possível conexão entre SOD e cálcio em casos esporádicos de ELA. Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de cálcio ou pelo acúmulo de radicais livres, aumentando anormalmente a concentração de íon cálcio nas células nervosas, levando-as à morte. Um defeito básico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundário, provocado por déficit nutricional de cálcio, leva a uma absorção aumentada de elementos tóxicos, tais como alumínio (o metal mais comum no planeta Terra) ou sílica e, eventualmente, deposição destes elementos como hidroxiapatita cálcica ou aluminiosilicatos nos neurônios afetados. Na Ilha de Guam há deficiência de cálcio e magnésio e excesso de outros metais, como alumínio e manganês.

Lesão mitocondrial: a lesão mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva à destruição do motoneurônio, tanto nas formas familiares de ELA ligadas à mutação da SOD como nas formas esporádicas com excesso de glutamato. A mitocôndria pode ser lesada de várias formas, entre elas o acúmulo de cálcio intracelular (que leva à abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres. A lesão da mitocôndria contribui mais ainda para ativação de mediadores gênicos da morte celular programada (apoptose).

Meio ambiente: até o momento, todos os trabalhos de campo epidemiológico têm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante. Somente na Ilha de Guam é que foi identificada uma relação direta de pacientes com ELA e um fator exógeno, ou seja, uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm – a folha de palmeira de sagu) que é utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasão na pele.

As sementes de cicadácea contêm um composto conhecido como BMAA (ß-N metilamino-L-alanina), que tem atuação no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA), podendo atuar como um aminoácido excitatório. Portanto, grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade, talvez por atuação semelhante ao glutamato.

Infecções viróticas: procura de um agente viral causador direto da degeneração celular.
Sugere-se que a ELA pode ser conseqüência tardia de uma infecção subclínica de poliovírus (poliomielite). A hipótese tem sua origem nas similaridades neuropatológicas das 2 doenças em que a mesma população de células nervosas é afetada, mas,até o momento, não há comprovação de detecção de partículas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA.

Auto-imunidade: em recentes anos, estudos imunológicos envolvendo ELA têm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia. Há demonstração de infiltração da medula espinhal por macrófagos e linfócitos, além de indícios de ativação da microglia e aumento da expressão de antígenos de histocompatibilidade em indivíduos com ELA/DNM.

Vários auto-anticorpos são encontrados na ELA, dirigidos contra canal de cálcio, neurofilamentos, antígenos neuronais, glicolipídeos, gangliosídeos, antígenos vasculares e proteínas musculares fetais. Alguns destes anticorpos são citotóxicos para motoneurônios in vitro, porém não se sabe se a alteração imune na ELA é um fator causal, um fator de propagação ou apenas um epifenômeno resultante da morte de motoneurônios.

A Atividade Física pode Desencadear ELA?

Acredita-se que trauma físico, tanto mecânico, elétrico ou cirúrgico, é o fator de risco maior e mais consistente. Ele pode explicar a predileção pelo sexo masculino.

Por muitos anos, pacientes com doença neurodegenerativa do sistema motor têm recebido conselho de seus médicos para a diminuição de atividade física devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular. Entretanto, uma revisão crítica da literatura não demonstrava uma relação tão forte entre atividade física e progressão mais rápida da doença.

Dr. Adriano Chiò, de Turim, Itália, no XV Simpósio de ELA/DNM, apresentou um importante estudo sugerindo uma relação estreita entre atividade física intensa e ELA.

Historicamente, no primeiro caso descrito de ELA (Aran, 1850) já se observava esta associação: o paciente apresentado era um palhaço acrobático. Na década de 1940, nos EUA, o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e não sem razão neste país ELA recebe o nome deste grande esportista.

Na década de 1960, três jogadores de futebol americano, do San Francisco 49ers, Califórnia, EUA, desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associação, mas especulava-se uma possível relação entre ELA e Atividade Física.
Em 2000, na Itália, o Dr. Raffaele Guariniello, promotor de justiça, começou a se preocupar com a utilização freqüente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possíveis malefícios. Em uma análise preliminar, verificou-se uma freqüência aumentada de doenças, destacando-se ELA, AIDS e doenças cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populações.

Em estudo retrospectivo feito por Chiò, todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e júnior) foram estudados, com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidência de ELA nestes esportistas.

Como fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (álbum de fi-gurinha dos jogadores), os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol, os certificados de óbito e as informações obtidas de noticiário da imprensa.

Assim, verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol. Destes, 1041 não foram analisados, pois não eram atletas italianos. ELA, diagnosticada através de critérios de El Escorial, esteve relacionada em 18 atletas, quinze nascidos na Itália e três nascidos em outros países, um número muito superior que aquele esperado.

Outra característica importante era a idade: quatro atletas começaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (média de 43,4 anos) quando comparada a de outros núcleos populacionais com ELA na Itália (média de 57 anos). O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posição no time de meio-campista. Com estes dados, mostrou-se uma relação nítida entre atividade física intensa e desenvolvimento de ELA. Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeça ao cabecear bolas inúmeras vezes.

Entretanto, considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros, um outro fator deve ser relacionado. Talvez a doença esteja associada com a atividade do correr.

Estes atletas têm uma exigência aeróbica intensa, com muitos quilômetros por partida, desenvolvendo microtraumas musculares, com liberação de substâncias potencialmente tóxicas que captadas pelo botão terminal do nervo periférico poderão por transporte retrógrado chegar ao corpo celular do neurônio motor, desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurônio.
Avaliação metodológica

Para uma melhor avaliação dos pacientes com ELA, há necessidade de uniformização das diferentes formas de avaliação propostas. É fundamental a elaboração de protocolos, ou seja, de planos de investigação e acompanhamento neurodegenerativo.

Devem ser utilizados critérios formais e rígidos para diagnóstico, mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusão de determinado paciente em um “trial” terapêutico.

Por se tratar de uma doença com uma evolução clínica até previsível, a ELA tem-se mostrado um protótipo para medir a eficiência dos diferentes medicamentos nas doenças neurodegenerativas, incluindo-se as drogas neuroprotetoras.

TRATAMENTO

Na atualidade, não há cura para a ELA. Os mais variados tratamentos já foram tentados, incluindo-se antioxidantes, bloqueadores do canal de cálcio, agentes antivirais, inibidores da excitotoxicidade, plasmaférese e imunossupressores, mas não houve uma mudança significativa na história natural da ELA.

A média de sobrevivência após o início dos sintomas é de 3 a 5 anos. Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivência é menor, variando de 6 meses a 3 anos.

Há, por outro lado, pessoas que vivem mais do que dez anos com a doença. Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking, que a despeito de um prognóstico reservado dado em 1964, quando tinha 21 anos de idade, ele continua vivo e produtivo, mesmo com todas as limitações que a doença impõe.

Os ensaios clínicos têm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evolução da enfermidade, aumentando a expectativa de vida e o retardo da evolução da doença.

Cerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evolução da doença. Esta listagem estreitou-se para 24 agentes após a realização de testes em animais e em humanos, de acordo com a avaliação científica de possíveis efeitos benéficos e ausência de toxicidade marcante.

Estas medicações estão em fase de estudo, algumas em Fase 2 (administração em grupo de pacientes para análise de eficiência), outras já em fase 3 (administração em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo).

Se confirmado o efeito benéfico, há necessidade de estudo complementar, fase 4 (para identificação de possíveis efeitos adversos). Somente após estas etapas é que a medicação será apreciada pelos órgãos competentes (FDA nos EUA, ANVISA no Brasil).

Embora aparentemente muito burocrática, as pesquisas devem seguir preceitos rígidos e bem regulamentados, com pareceres de comissão de ética. Pesquisas que não seguem estes preceitos não são sérias, tornando-se muito perigosas.

Depois de todo o processo de registro e de início de venda do medicamento, ainda poderão aparecer efeitos secundários, muitas vezes de natureza fatal, que poderão inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXX®).

Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogênese da ELA, muitas drogas têm sido testadas, em diferentes fases de experimentos:

ANTIINFLAMATÓRIO	ANTIAPOPTOSE	ANTIGLUTAMATO	SOD1
CELECOXIB	PENTOXIFILINA	TALAMPANEL	4 500 DROGAS
NIMESULIDE	MINOCICLINA	MEMANTINA	47 POTENCIAIS
COPAXONE	CEFTRIAXONE	ARIMOCLONAL
INTERFERON BETA 1 A	TCH -346	NBQX
	FENILBUTIRATO DE SÓDIO	NAALAdase
	TAMOXIFENO

Grandes esperanças estão sendo depositadas no uso dos fatores neurotróficos, especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNTF), o fator de crescimento similar à insulina (IGF1) e o fator neurotrófico derivado da linhagem das células da glia (GDNF).

Estes produtos têm permitido, sobretudo em ensaios clínicos com modelos animais, uma atividade neurotrófica potente e neuroprotetora, reduzindo o grau de atrofia muscular. Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapêuticos (“trials”) com estas neurotrofinas na ELA.

Revisões detalhadas demonstram que há evidência insuficiente de eficácia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA. A alta tolerância e segurança, aliadas a um custo relativamente baixo, explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doença e em outras doenças degenerativas. Por outro lado, não se demonstrou uma contra-indicação para o seu uso.

Drogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato), por exemplo, o Riluzole, apresentou como efeito benéfico um prolongamento da vida, em alguns meses, passo ainda pequeno, mas muito importante, sobretudo para o entendimento da gênese desta moléstia.

Até o presente, o Riluzole continua sendo a única droga registrada que tem comprovação de eficácia no tratamento da ELA.

Riluzole: droga sintetizada pelo Laboratório SANOFI-AVENTIS, aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997, como terapêutica de ELA. É utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas, com água, longe das refeições. O seu efeito principal é a inibição da liberação do glutamato na fenda sináptica. Prolonga a vida de 3 a 6 meses. Dentre os efeitos secundários, relaciona-se comprometimento hepático que é reversível com a interrupção do seu uso.

Droga promissora

Tamoxifeno é um medicamento usado rotineiramente para tratamento de câncer de mama. Esta droga tem potencial de inibir a degradação protéica e lipídica, atuando como neuroprotetora celular. Em ensaios clínicos, em fase 2, pacientes com ELA tratados com 20 mg/dia de tamoxifeno, avaliados através de medidas evolutivas com força muscular, capacidade ventilatória, escala de qualidade de vida e sobrevivência, apresentaram uma diferença clínica estatisticamente significante, quando comparados com placebo, sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres, especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros.

Outras Drogas já Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor): droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e Syntex/Synergen, de uso subcutâneo, nas dosagens de 0,05 a 0,1 mg/kg/dia, não mostrou benefícios definidos. Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia, perda de peso e aumento de secreção pulmonar) teve o seu uso interrompido. Atualmente, estudos com administração Intratecal estão para ser reiniciados.

BDNF (brain-derived neurotrophic factor): droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron, de uso subcutâneo, na dosagem de 10 a 300 microgramas/kg/dia, tem mostrado uma melhora na força e diminuição na espasticidade, mas não se detectou uma maior sobrevida. BDNF subcutâneo, em dose mais alta, está sendo testado. Também está sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal, para tentar otimizar os seus efeitos.

IGF-1 (insulin-like growth factor-1): droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron, de uso subcutâneo, tem mostrado uma melhora na força e uma possível redução na evolução da doença, com boa tolerabilidade. Foi demonstrada uma relação dose-efeito. Não teve efeito na sobrevida e, até o momento, não foi aprovado para uso.

GDNF (glial derived neurotrophic factor): apresenta resultados animadores pré-clínicos.

Gabapentina (Neurontin®): já comercializada no Brasil, não tem demonstrado eficácia na ELA.

Xaliproden: agonista serotoninérgico 1A, sintetizado pelo laboratório Sanofi , não se mostrou eficaz, quando usado isoladamente.

Vitamina E: em um estudo em que foi usada, na dosagem de 400 mg 3x/dia, em associação com Riluzole, houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E.

Minociclina: antibiótico utilizado há muito tempo, não demonstrou qualquer mudança na história clínica da ELA.

Terapia com manipulação celular e reparo funcional

Embora uma das armas terapêuticas mais promissoras, com muitas pesquisas na área, os sucessos obtidos têm sido limitados. Uma das indicações mais precoces de que a transferência de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na década de 1960, em experimento com plantas. Em 1988, desenvolveu-se o primeiro “trial” clínico na área, mas pesquisas realizadas a seguir foram tão decepcionantes que muitos cientistas começaram a duvidar do real potencial terapêutico da geneterapia. O insucesso com morte de um paciente na Pensilvânia exigiu mais cuidados nas pesquisas, exigindo-se uma maior segurança nos experimentos, com trabalhos em modelos animais, antes de implantação no ser humano. 

Dr. N.N. Singh, de Massachussets, EUA, durante o XV Simpósio de ELA/DNM, apresentou um modelo terapêutico de extrema importância para a Atrofia Muscular Espinhal (AME), também uma doença que afeta o corpo celular do neurônio motor, de origem genética. Através da técnica onde se realiza uma mutagênese local-dirigida, verificou-se a possibilidade de melhorar o sítio gênico onde ocorre expressão de importantes proteínas. Na AME, uma melhora no EXON 7 (locus gênico relacionado com a doença) poderia implementar uma maior produção da proteína SMN2, necessária para a sobrevivência do motoneurônio. Embora promissora, esta técnica, ainda, não foi testada em humanos.

Célula-tronco: o uso de célula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias. O isolamento de célula-tronco de células embrionárias ou de tecido fetal, expandidas em culturas, permite a sua diferenciação em neurônios e em célula da glia.

Entretanto, até o momento, a terapia com a simples administração das células-tronco nos locais onde há degeneração celular tem sido sem sucesso. Os neurônios de grande projeção, como aqueles envolvidos na ELA e na doença de Parkinson, requerem não somente um repovoamento regional, mas também uma instalação da rede de sinapses. Para a sobrevida destas novas células administradas e para a formação da rede é necessária a presença regional de inúmeras substâncias neurotróficas, destacando-se GDNF (fator neurotrófico derivado da glia), IGF (fator de crescimento insulina-like), VEGF (fator de crescimento de endotélio vascular). Não basta, portanto, colocarmos somente as células, temos de aprender como liberar regionalmente estas substâncias neurotróficas.

Certas drogas que funcionaram em cobaias não tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA. Uma das explicações seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefálica e a conseqüente baixa concentração no SNC. A administração direta de substâncias neurotróficas como o CNTF e o BDNF, em células encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentivírus), poderia permitir uma integração estável ao hospedeiro (paciente), e uma expressão (efeito), prolongada e efetiva, com poucos ou nenhum sintoma secundário (colateral). Estas técnicas, em um futuro relativamente próximo, poderão proporcionar uma maior sobrevida das células neuronais.

Orientação terapêutica sugerida

Há evidências de que a melhor abordagem terapêutica para a ELA parece ser uma combinação de 2 ou mais drogas que:

a) atuem em caminhos que acarretam a morte da célula neuronal, e
b) promovam a sobrevivência e o crescimento rápido dos neurônios motores existentes.
Esta combinação parece fornecer benefícios adicionais sobre a monoterapia isolada. Uma combinação com riluzole com um ou mais fatores neurotróficos, ou com outras substâncias que diminuíssem o processo inflamatório, poderá fornecer uma ótima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELA.

O momento da introdução do “cocktail” é essencial para a evolução da doença. Quanto mais precoce, melhor a evolução. Desta forma, mesmo aqueles pacientes que têm a doença como suspeita deveriam, em tese, fazer uso destas medicações para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurônios.

Estima-se que as manifestações de fasciculações, fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando já há cerca de 40% de motoneurônios degenerados. Infelizmente, até o momento, não existe nenhum exame ou teste que permita um diagnóstico preventivo ou precoce, atrasando a entrada de medidas terapêuticas mais adequadas.

Os critérios diagnósticos adotados pela Federação Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) são muito restritivos, servindo especialmente para a realização de “trials” terapêuticos.

Como tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de:
- Riluzole
- Vitamina E
Antiinflamatório não hormonal (Indocid™ ou Celebra®)
- Tamoxifeno
Com o intuito de aumentar a força muscular em um determinado momento, para retardar a administração de medidas invasivas como sondas enterais e respiração assistida, recomenda-se o uso de:

CREATINA: na dosagem de 3,0 gramas ao dia, observou-se uma melhora temporária da força dos membros.

CLEMBUTEROL:��com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia, conforme tolerância aos efeitos adrenérgicos associados, observou-se uma melhora temporária da força da musculatura respiratória.

OXANDROLONA: na dosagem de 0,1 mg/kg/dia observou-se uma melhora temporária da força dos membros. Como cuidado importante para a introdução desta medicação (anabolizante) é uma orientação nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e conseqüente consumo protéico.

L-CARNITINA (Levocarnin™): na dosagem de 2,0 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga.

Tratamento Sintomático

 
Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA, muitos tratamentos podem ser prescritos para alívio sintomático da doença.

Ansiedade: buspirona; alprazolan; clonazepan.

Cãibra: baclofeno; diazepan; fenitoína; quinidina.
A cãibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia), com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia), com fenitoína (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg à noite).

Depressão: citalopram; fl uoxetina; sertralina; venlafaxina.

Espasticidade: baclofeno; dantrolene de sódio; tizanidina; valium.
A espasticidade pode ser aliviada com uso diário de baclofen (2 a 4 cp ao dia), ou de dantrolene de sódio (25 a 400 mg), ou de tioridazina.

Fasciculações: carbamazepina; gabapentina.

Insônia: antidepressivo tricíclico; zolpiden.

Riso e choro imotivados: amitriptilina; destrometorfan e quinidina.

Salivação: amitriptilina.

Reabilitação

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratória assumem uma enorme importância no contexto do tratamento da ELA. Ressalta-se em um estudo internacional a importância de um programa diário de exercícios orientado pelo fisioterapeuta, a cada 15 dias, mas realizado em casa pelo próprio paciente e sua família, com exercícios moderados, sem resistência, com tempo não ultrapassando 15 minutos/sessão em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros. Exercícios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou até maior degeneração do motoneurônio.

Preconiza-se assistência manual e mecânica à tosse e introdução precoce da assistência ventilatória não invasiva (AVNI). Respeitando-se a autonomia do paciente, a AVNI poderá ser feita sob máscara com aparelho de pressão positiva (BiPAP). O ponto crucial da assistência ventilatória é a sua introdução precoce que permite melhorar a qualidade e a duração da sobrevida de pacientes com ELA. Inicialmente, preconiza-se o limite da queda de 50% da capacidade vital forçada (CVF) para a introdução da assistência ventilatória. Atualmente, porém, sabe-se que antes desse valor já ocorre hipoxemia noturna e diminuição da pressão respiratória máxima.

Situações clínicas especiais

Adaptações
Durante a evolução da doença, mesmo em seus estágios iniciais, os pacientes deverão realizar adaptações, orientadas por fisiatra, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realização mais fácil, segura e econômica de atividades de vida diária. Chão escorregadio, tapetes e outros obstáculos em casa ou no trabalho devem ser removidos. Uma órtese pode estabilizar uma fraqueza no pé. Adaptadores na mão podem auxiliar tarefas manuais. Uma cadeira de rodas, motorizada ou não, permitirá independência mais prolongada.

Disartria
Afeta cerca de 80% dos indivíduos com ELA, causada por atrofia e fraqueza da língua, dos lábios, dos músculos faciais, da faringe e da laringe.

Manifesta-se, inicialmente, com rouquidão, voz débil, falta de vocalização, resultando, em uma fase final, anartria.

Há necessidade de auxílio terapêutico o mais precoce possível,
para orientação de estratégias de comunicação.

Disfagia e Desnutrição

 
A disfagia afeta cerca de 60% dos pacientes, causada por paralisia e atrofia dos músculos bulbares, devido ao comprometimento dos nervos glossofaríngeo, vago, acessório e hipolosso.

Manifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar, impulsionar a comida com a língua e formar o bolo alimentar. Há perda do reflexo de engolir. Como resultado final há desidratação e perda de peso, aspiração e infecções pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratória.

Para o seu tratamento há necessidade de atuação multiprofissional (fonoaudiólogo, nutricionista, gastroenterologista) rápida e coordenada.

A sialorréia, muito frustrante para o paciente, pode ser tratada com uso de atropina (0,3 a 0,6 mg 2x ao dia), hioscina (0,3 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia).

Nas situações de desnutrição e pneumonia aspirativa recorrente, recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realização de gastrostomia endoscópica.

Dispnéia
 

Fraqueza dos músculos da respiração (intercostais, diafragma, abdominais) é o problema mais grave durante a evolução da doença. O paciente começa a apresentar uma respiração mais curta e ter dificuldade para tossir. O acúmulo de secreção na árvore brônquica precipita irritação respiratória e infecção, justificando-se as pneumonias mais freqüentes nestes pacientes, sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiração).

A cefaléia matutina e o sono entrecortado já são sinais de comprometimento da função respiratória, relacionados com incremento gradual de CO2. Um maior incremento deste gás causa medo, ansiedade, pânico e, até, estado confusional. Acompanhamento com fisioterapeuta respiratório torna-se necessário para orientações e exercícios respiratórios apropriados, diários. Deve-se orientar uma melhor posição e cama especial para a noite.

Em situações de diminuição da Capacidade Vital Forçada, próximo de 50% do predito, já se recomenda a introdução de exercícios com respirador domiciliar não invasivo (BiPAP).

Nas situações de insuficiência respiratória considera-se o uso de ventilação mecânica (BiPAP nasal, IPPV ou de respirador). Os ventiladores atuais são pequenos, portáteis e relativamente silenciosos, permitindo-se o seu uso até em atividades de vida diária. Eventualmente, haverá a necessidade de realização de traqueostomia. Ventilação mecânica através de traqueostomia pode prolongar a vida por anos, o que para algumas pessoas é válido, mas para outras não. Muitas pessoas, mesmo com traqueostomia e ventilação mecânica, mantêm uma qualidade de vida admirável, até mantendo atividade profissional.

Em situações de dificuldade em expelir secreções, devido à fraqueza da tosse, o aparelho “cough assist” permite uma limpeza da via aérea. O aparelho joga ar para dentro da via aérea, através de uma máscara e, então, rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aérea, diminuindo o risco de infecções pulmonares.

O uso de opiáceos (diamorfina) alivia o medo, a ansiedade e tranqüiliza a respiração.

Dor
Afeta cerca de 45% a 65% dos pacientes com ELA, causada por cãibra muscular, espasticidade, rigidez nas articulações, cólicas abdominais.

Há necessidade de instituição de fisioterapia precoce com realização de exercícios passivos e ativos assistidos, para prevenção de contraturas e para manutenção da mobilidade das articulações.

A dor pode ser tratada com antiinflamatório não hormonal, mas freqüentemente com resultados insatisfatórios. Não é rara a necessidade de uso de opióides.

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele são necessários para se evitar formação de úlceras ou escara. Orientação de enfermagem é essencial. Dentre as recomendações destacam-se: mudança de posição do paciente para diminuir pressão mantida em um único ponto de apoio; troca freqüente de roupa de cama ou de almofadas; colchão especial; cuidado oral; banho pelo menos uma vez ao dia; dispensação adequada de urina e fezes.

Administração adequada de fluidos e de alimentos previne complicações urinárias ou de evacuação. Supositórios de glicerina, eventualmente, serão necessários em situações de obstipação intestinal.

Assistência domiciliar à saúde (Home Care)

Com a diminuição da função motora, a mobilidade e os autocuidados básicos tornar-se-ão progressivamente mais difíceis para o paciente. Os pacientes, eventualmente, fi- carão incapazes de trabalhar, exigirão maior auxílio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderão a sua independência. Neste ponto, o auxílio através do Home care, onde a assistência médica e de enfermagem é dada na própria casa do paciente, torna-se uma opção terapêutica, cada vez mais aceita nos países mais desenvolvidos, especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado às internações hospitalares. O programa do Home care está baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores.

Aspectos psicológicos

As pessoas com ELA, seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicológico e emocional. A velocidade da doença, com piora sempre progressiva, raramente com platôs, não permite uma programação para as deficiências que se avolumam.

Por estas razões, há necessidade de um apoio multidisciplinar, para cada etapa da doença, para melhor entendê-la, assim como todas as suas repercussões, para tentar aliviar as inúmeras angústias que se somam.

Antes do diagnóstico:

 
É um período muito marcante e misterioso, pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes, o diagnóstico de certeza, geralmente, é feito após cerca de 10 meses do início dos problemas, após uma investigação prolongada. A suspeita diagnóstica cria no médico dúvidas se deve ou não comunicar o diagnóstico.

Quando comunicar o diagnóstico:

SUPEITA DE DIAGNÓSTICO
Dizer	Não Dizer
Direito da verdade	Doença fatal e incurável
Benefícios psicológicos, aconselhamento precoce	Poupar de más notícias
Decisões precoces legais, financeiras, familiares	Depressão, suicídio
Evitar más práticas médicas
Tratamento apropriado, “trials”	Diagnóstico incorreto
Testes genéticos

O diagnóstico somente deveria ser dado quando fosse de certeza, devido as suas implicações prognósticas: doença fatal e incurável, com potencialidade de depressão e risco de suicídio, além de, algumas vezes, o diagnóstico ser incorreto.

Por outro lado, um diagnóstico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evolução da doença. Além disso, o paciente tem direito à verdade para que, assim, ele possa tomar decisões precoces e também evitar a exposição à má prática médica.

Como dizer a verdade?

O diagnóstico, preferentemente, deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado, calmo, sem interferência de distrações externas. Também deve-se passar as informações para um membro familiar que, na maioria das vezes, vai-se tornar um cuidador.

A verdade deve ser dita sem exagero. O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informações. O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e não em opiniões e recomendam-se informações “degrau por degrau”. O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda, próxima.

Durante a doença: deve-se desenvolver uma relação de confiança com o paciente e com o cuidador, como um amigo de família.

Deve-se construir uma confiança mútua e, quando uma ajuda for solicitada, esta deve ser pronta. Os medos, tanto do paciente (incapacidade mental?; dependência?; não comunicação?; insufi ciência respiratória?) quanto dos familiares (doença hereditária?; estado terminal?) devem ser cuidadosamente valorizados, para um melhor preparo para as situações mais angustiantes, como perda da locomoção, sonda enteral, respirador e entubação orotraqueal.

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA, freqüentemente esposa(o), filha(o), observam que sua dedicação afeta sua saúde e estilo de vida, durante toda a evolução da doença e, até mesmo, após o óbito de seu ente querido.

Por definição, cuidador é a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias, praticamente em quase todos os seus momentos, lidando não só com as necessidades físicas, mas sobretudo com as psicológicas.

Mais da metade dos cuidadores apresentam alteração do sono e depressão. Cerca de 75% deles não recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiares.

É essencial que os cuidadores tenham uma preocupação com a sua própria saúde. Eles devem procurar orientações em associações específicas e apoio psicológico. Sobretudo, eles devem aprender a solicitar ajuda.

Aspectos legais e éticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e éticos para os profissionais médicos. A frustração com os sistemas de saúde, incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes, faz freqüentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida, que na verdade é um prolongamento de sofrimento, tanto do paciente quanto da família. Dessa forma, é válido discutir a suspensão do tratamento se esse for o desejo da família e do paciente.

Necessita-se, portanto, de um trabalho de equipe coordenado para dar subsídios e ânimos necessários ao paciente, cuidador e família.

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